LA MELATONINA
La melatonina se descubrió inicialmente como un producto de la glándula pineal, aunque sabemos hoy en día que es producida ubicuamente en el organismo. Entre los lugares de producción extrapineal de melatonina están, entre otros, la retina, timo, intestino, hígado, cerebro, músculo esquelético y cardíaco, células del sistema inmune, ovario, testículo y la piel. El papel de la glándula pineal es producir melatonina de forma cíclica, generando un ritmo circadiano de la hormona con un pico nocturno que sincroniza a su vez otros ritmos endocrinos y no endocrinos, como el ritmo sueño-vigilia, la actividad antioxidante, y la respuesta de la inmunidad innata del organismo. La producción de melatonina disminuye con la edad, siendo significativa esta disminución a partir de los 40 años. La melatonina presenta una serie de acciones no hormonales, que incluyen su actividad antioxidante, antiinflamatoria, y depuradora de radicales libres. La melatonina es el más importante componente del sistema antioxidante del organismo y mantiene la homeostasis redox de la célula. Presenta una alta capacidad para depurar radicales hidroxilo y peroxinitritos, así como también anión superóxido, peróxido de hidrogeno, y NO, protegiendo la célula del ataque de dichos radicales libres.

La ventaja de la melatonina como antioxidante es triple: es una molécula muy lipofílica, alcanzando todas las estructuras intracelulares y protegiéndolas del ataque oxidativo; depura radicales libres y aumenta el GSH, necesario para el equilibrio redox de la célula y, a través de un efecto genómico, aumenta la expresión (y actividad) de la glutation reductasa y peroxidasa. Esta actividad antioxidante puede ser la base de las acciones reguladoras del ciclo celular por parte de la melatonina incluyendo la inhibición de la apoptosis. Entre otras acciones antioxidantes y antiinflamatorias bien documentadas experimentalmente, la melatonina se comporta como un antioxidante más potente que las vitaminas E y C y que el deprenilo para inhibir la oxidación de la dopamina, y revierte la oxidación del complejo I mitocondrial inducida por potentes neurotoxinas como el MPTP, recuperando la energética mitocondrial y la actividad locomotora normal en ratones parkinsonianos. Por otro lado, el fallo multiorgánico inducido en ratas o ratones por administración de lipopolisacáridos bacterianos, que se debe en gran parte a una inducción de la iNOS y una producción excesiva de NO, es contrarrestada por la melatonina. La administración de melatonina previene la muerte y el fallo multiorgánico, reduciendo la expresión y la actividad de la iNOS y la producción de NO. Sobre todo, la melatonina reduce la expresión y actividad de la i-mtNOS, reduciendo significativamente los niveles mitocondriales de NO, normalizando la actividad de la CTE y producción de ATP. Estos ejemplos de la eficacia antioxidante y antiinflamatoria de la melatonina son la base de su utilidad clínica.

La melatonina también protege frente al daño oxidativo inducido por una gran variedad de agentes y situaciones productores de radicales libres como el carcinógeno safrol, la depleción de glutation, el cianuro y las radiaciones ionizantes. La melatonina es muy efectiva para proteger el ADN, ARN, lípidos de membrana y proteínas citosólicas frente al daño oxidativo, aumentando la fluidez de membrana. Asimismo, la melatonina depura los radicales peroxilo generados durante la peroxidación lipídica in vivo por muy diferentes agentes, tales como el paraquat, lipopolisacáridos bacterianos, MPTP, etc. La generación de radicales libres inducida por el carcinógeno safrol, que dañan gravemente al ADN, es casi totalmente bloqueada por la melatonina a una dosis 100 veces menor que la del carcinógeno. Asimsimo, la melatonina es 100.000 veces más eficaz que las vitaminas E y C para proteger la mitocondria frente al daño inducido por hidroperóxidos. El daño al ADN producido por los radicales libres de otros orígenes, como las radiaciones ionizantes, se reduce si previamente se administra melatonina.
Las proteínas citosólicas también están protegidas por la melatonina frente a los radicales libres; en situaciones experimentales de depleción de glutation (por BSO), la melatonina previene la aparición de cataratas en ratas recién nacidas. La administración crónica de melatonina a ratones con envejecimiento acelerado (SAMP8) impide el deterioro de la función mitocondrial asociada al envejecimiento, ya que contrarresta el estrés oxidativo y nitrosativo, y la reacción inflamatoria del envejecimiento, transformando dichos ratones senescentes en normales.