TEORIA MITOCONDRIAL DEL ENVEJECIMIENTO

El envejecimiento ocurre a todos los niveles de la organización biológica. Las capacidades fisiológicas aumentan durante la maduración para después decaer linealmente con la edad.
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Este proceso da lugar a una disminución en la resistencia y a un aumento de la fragilidad celular, que con el tiempo se manifiesta en enfermedades asociadas al envejecimiento. Se considera hoy día como causa de primera importancia en el envejecimiento el acúmulo lento y progresivo de radicales libres de oxígeno y nitrógeno (ROS/RNS) que se producen a lo largo de la vida. Los radicales libres, tanto los que se generan en la propia mitocondria como los que le llegan desde el citosol, van dañando inexorablemente a la célula y la función mitocondrial va disminuyendo lentamente. Como consecuencia, la cadena de transporte electrónico (CTE) y la fosforilación oxidativa se hacen ineficientes, disminuyendo la producción de ATP. En esta situación, la mitocondria se hace mas vulnerable al ataque de los ROS/RNS, disminuyendo todavía mas su eficiencia. Así se cierra un circulo vicioso que termina en apoptosis o muerte celular programada. Esta es la base de la teoría mitocondrial del envejecimiento.

En una gran mayoría de patologías degenerativas asociadas al envejecimiento, el aumento en la producción de especies reactivas va asociado a la perpetuación de un proceso inflamatorio crónico. Por otro lado, las radiaciones ionizantes, como la ultravioleta (RUV), son ejemplosclaros de inductores de ROS, responsables del daño oxidativo y lesión inmune de los tejidosperiféricos como la piel. Así, la exposición de ratas “hairless” a RUV produce un aumento de ROS y desaparición de las células de Langerhans en la epidermis. La desaparición de las células de Langerhans en piel se ha correlacionado con algunos parámetros eritrocitarios y epidérmicos de estrés oxidativo, especialmente el glutation disulfuro (GSSG), la glutation peroxidasa (GPx) y reductasa (GRd), y la catalasa (CAT). Por tanto, el proceso de envejecimiento implica una mayor producción de ROS y una perdida progresiva de células de Langerhans.

Datos recientes indican que, además de los ROS, el óxido nítrico (NO), un componente de los radicales libres de nitrógeno, afecta notablemente la respiración, y es causa directa del fracaso mitocondrial. El NO y el oxígeno compiten por el mismo sitio de unión en el complejo IV de la CTE. Conforme aumenta la concentración mitocondrial de NO, se inhiben los complejos III, II y I, dañando de forma grave la CTE, aumentando la producción de ROS/RNS, que termina en la liberación de citocromo c al citosol para iniciar los procesos apoptóticos. Además, los peroxinitritos formados por la reacción del NO con el anión superóxido, inhiben irreversiblemente varios enzimas mitocondriales como la aconitasa, NADH, la succinato deshidrogenasa, y la superóxido dismutasa (SOD). Si no se consigue una reparacion paralela al daño mitocondrial, el fallo celular puede hacerse irreversible, por el fracaso completo de la CTE.

Parte del NO que llega a la mitocondria proviene del producido a partir de varios isoenzimas de la NOS, principalmente nNOS, eNOS e iNOS, siendo esta última la que produce cantidades masivas de NO responsables de gran parte del daño nitrosativo en muchos procesos inflamatorios incluyendo el propio envejecimiento. En la actualidad, se sabe que otra isoforma de la iNOS, la mitocondrial (i-mtNOS), se localiza en esta organela y aumenta en procesos degenerativos-inflamatorios. La i-mtNOS adquiere una gran importancia pues puede producir “in situ” una gran cantidad de NO que afectará negativamente a la respiración mitocondrial.